PETI, 1.3.2013 (MedPage Today) - Zoey Penny on 42 kuukautta vanha. Hän ei saa tehdä sitä 13. Hänellä on Hutchinson-Gilford progeria -oireyhtymä, progeria lyhyeksi. Se ikääntyy nopeasti. Alle 10-vuotiailla lapsilla voi olla 60-vuotiaita valtimoita.
Lapset, joilla on progeria, näyttävät terveiltä syntymästään ja heidän kognitiivinen kehitys on normaalia, mutta ensimmäisen 2 vuoden elämässä taudin fyysiset ilmiöt tulevat ilmeisiksi - heikko kasvu (täysikasvuiset yksilöt saavuttavat vain 26-33 kiloa), ihon kovettuminen, yhteinen kontraktuuri, kehon rasvan menetys, hampaiden poikkeavuudet, hiustenlähtö, luuston dysplasia ja ateroskleroosi. Lähes kaikki haavoittuneet lapset lopulta kuolevat MI: sta tai aivohalvauksesta.
Tuntemattomia hoitoja ei ole. Mutta faasin II lääketutkimuksen äskettäin raportoidut tulokset viittasivat siihen, että tämän harvinaisen sairauden vaikutukset voivat olla helpottuneet, mikä johtaa kuolemaan keskimäärin 13-vuotiaana. Mutta lääkkeen lopullinen kliininen vaikutus on edelleen epäselvä.
Tutkimuksessa oli mukana lonafarnibiä, tutkittavaa farnesyylitransferaasi-inhibiittoria (FTI), joka kohdistuu reitille, joka johtaa mutanttiproteiinin, jota kutsutaan progeriiniksi potilailla, joilla on progeria. Kaksi vuotta hoidosta aiheutui edullisia muutoksia painossa, luuston rakenteessa, kuulossa ja valtimon jäykkyydessä. Kaikki 25 lapsia, jotka saivat päätökseen oikeudenkäynnin, paransivat ainakin yhtä näistä alueista.
Useat toimenpiteet eivät kuitenkaan parantuneet, ja on vielä nähtävissä, aiheuttavatko muutokset pitkäaikaiseen eloonjäämiseen, jota ei voitu arvioida tällaisessa lyhyen ajanjakson mukaan Leslie Gordon, MD, MPH, Boston Children's Hospital ja Harvardin lääketieteellinen koulu, joka julkaistiin syyskuussa Kansallisen akatemian syyskuussa
"Joten meillä on varmasti vielä työmme leikattu meille", hän sanoi haastattelussa MedPage Today .
Mutta hän lisäsi, "hämmästyttävä asia on, että löydämme jotain, joka tekee mutta se on hoito, se ei ole parannuskeino, ja meidän on etsittävä lisää hoitoja, kunnes löydämme parannuksen. "
Mikä on Progeria?
Progeria, joka esiintyy yhdestä jokaisesta 4-8 miljoonasta syntymästä, on ominaista nopean ikääntymisen lasten keskuudessa. Sairaus muistuttaa normaalia ikääntymistä joissakin - mutta ei kaikin tavoin - sanoi Gordon, joka on myös Brownin yliopistossa ja Hasbro-lasten sairaalassa Providencessa. RI
Viime marraskuussa oli vain 90 lasta, joiden tiedetään olevan klassinen progeria, vaikka arvioidaan, että Progeria Research Foundation (PRF) mukaan 200 - 250 lasta maailmassa on sairaus milloin tahansa. Gordon perusti PRF: n vuonna 1 hänen aviomiehensä Scott Bernsin, MD: n, MPH: n, pediatrisen hätälääkärin ja Brownin yliopiston tiedekunnan jäsenen kanssa poikansa Samin jälkeen.
Zoey Penny osoitti ensin taudin oireita - - kovaa vatsaan - kun hän oli vain 5 viikkoa vanha. Pediatria ja Zoey vanhemmat - Laura ja Ian Penny - eivät ajattelivat suuresti sitä, mutta 3 viikkoa myöhemmin Zoey laskeutui New Yorkin ja Presbyterian sairaalan hätäpuhelimeen, koska hänellä oli turvotusta jaloissaan. Pediatria epäili munuaisten tai maksan vajaatoimintaa.
Alkutestit palasivat negatiiviseksi akuutin ongelman vuoksi, ja seuraavien 2-3 kuukauden aikana Zoey sai useita testejä useilta asiantuntijoilta. Kun Zoey oli 5 kuukautta vanha, Laura sai kutsun genetiikan toimesta, joka tosiasiallisesti toimitti diagnoosin ja tiedot keskimääräisestä elinajanodoteesta;
"En tiedä. Luulen, että huusin [genetiikan] paljon," hän kertoi MedPage Today .
Zoeyn lopullisen diagnoosin ansiosta löytyi noin kymmenen vuotta sitten löydetty keksintö.
Vuonna 2003 PRF: n Genetics Consortiumin tutkijat, mukaan lukien Gordon ja vanhempi kirjailija Francis Collins , MD, PhD, nykyisin NIH: n johtaja, ilmoittanut Nature , että he olivat tunnistaneet progeriinin taustalla olevan syyn - de novo-pistemutaatio lamin A -geenissä ( LMNA ), , joka koodaa kahta proteiinia, prelamiini A: ta ja laminaattia C.
Normaaleissa olosuhteissa prelamiini A jalostetaan kypsäksi laminaamioksi, joka on nukleaarinen rakenneproteiini. Progeriaa sairastavilla potilailla farnesyylilipidiryhmä, joka normaalisti lohkeutuu tämän prosessin aikana, ei kuitenkaan poisteta, mikä johtaa progeraniin, joka on prelamidin A mutanttinen farnesyloitu muoto, joka aiheuttaa monia taudin fysikaalisia oireita.
Tällä hetkellä ei ole hyväksyttyä hoitoja progeria, mutta potilaat - mukaan lukien Zoey, joka painaa vain 16 kiloa - saa päivittäin ihmisen kasvuhormonin laukausta. Zoey hoitaa myös fyysistä terapiaa kahdesti viikossa, jotta hänen ihonsa ja niveltensa tiukkuutta voitaisiin parantaa Laura Pennyn mukaan, jonka perhe alkoi PRF: n New Jersey -varainhankintaa käsittelevän ryhmän, Zoeyin, pian diagnoosin oppimisen jälkeen. Zoeyn isoisä John Marozzi istuu säätiön hallitukselle.
Taudin aiheuttavan mutaation löytäminen on mahdollistanut potentiaalisten hoitojen tutkimisen.
FTI-lähestymistapa
Linafarnibin kaltaisia FTI-lääkkeitä on kehitetty Ras-mutaatioiden aiheuttamien syöpien hoitoon, yksi satoja proteiineja, joilla on farnesyylilipidiryhmä. Progeria-tutkijat ajattelivat, että lääkkeet voisivat auttaa tautia sairastaville lapsille, jos he voisivat vähentää progerin tasoja.
Prekliininen testaus soluviljelmissä ja hiirimalleissa tukee tätä käsitettä, koska FTI-hoito parani sydän- ja verisuonitaudit, luun mineralisaatiota ja painon ja jopa pitkäaikaisen eloonjäämisen eläimissä.
Nämä lupaavat tulokset loivat pohjan PRF-johtoiselle tutkimukselle, jonka Gordon ja hänen kollegansa Boston Children's Hospitalissa ovat suorittaneet. Tutkimukseen osallistui 26 lasta, joilla oli klassinen progeria. Yksi lapsi kuoli 5 kuukautta koettelemuksesta aivohalvauksesta; lopulliset tulokset olivat saatavilla 25 lapselle, jotka edustavat kolme neljäsosaa tunnetuista tapauksista (ja 13% arvioiduista maailmanlaajuisista tapauksista) tutkimuksen alkaessa.
Kaikki lapset saivat lonafarnibin oraalisesti kahdesti päivässä vähintään 2 vuotta. Kontrolliryhmää ei ollut, ja kunkin lapsen hoitotuloksia verrattiin heidän edeltäjänsä toimenpiteisiin.
Ensisijainen tulos oli painon nousunopeuden muutos. Yhdeksällä lapsella oli yli 50%: n nousu painonnousun vuotuisessa korotuksessa, mikä johtui lisääntyneestä lihas- ja luupainosta. Toinen kuusi oli painon nousunopeuden väheneminen vähintään 50% ja 10 pysyi vakaana. Kaikilla potilailla oli kuitenkin edelleen normaalia alhaisempi painonnousu.
Jotkut toissijaiset tulokset - mukaan lukien sensorineuraalinen kuulo, luuston jäykkyys, karotidisen valtimon echodensity ja valtimon jäykkyys - parantuivat.
Gordon totesi, että lähtötilanteessa keskimääräinen pulssin aalto nopeus (valtimon jäykkyyden mitta) lasten kesken oli verrattavissa yksilöiden 60-vuotiaisiin. Tutkimuksen päätyttyä mediaani oli lähempänä 40-vuotiaiden yksilöitä.
Useat tärkeät muuttujat - sähkökardiografiset ja karotidiset ultraäänitutkimukset, yhteiset kontraktuurit, hampaiden poikkeavuudet, vähäiset rasvakudokset, insuliiniresistenssiä ja hiusten kasvua - ei muutu.
Gordon myönsi, että pidemmän aikavälin seuranta on tarpeen sen selvittämiseksi, onko lonafarnib-hoidolla vaikutusta eloonjäämiseen.
Ainakin yksi tutkijaryhmä, ei usko, että FTI-lähestymistapa todennäköisesti tuottaa suurta kliinistä hyötyä potilaille potilaille.
"Yleisömme huolehtii siitä, ettemme vain ole vakuuttuneita siitä, että nämä lääkkeet tulevat olemaan suuri askel eteenpäin". Kalifornian yliopiston Los Angelesissa toimiva Stephen Young, joka oli mukana osa-aikatyöskentelyssä FTI: n kanssa ja joka kirjoitti aiheesta aiheesta .
Yksi ongelmista FTI: iden käytössä on se, että ne vaikuttavat satoihin eri proteiineihin elimistössä, joilla farnesyylilipidiryhmä on lisännyt farnesyylitransferaasi eikä vain prelamiini A, Young kertoo MedPage Today . On epäselvää, mitä vaikutuksia tällä spesifisyyden puutteella saattaa olla.
Lisäksi FTI: t eivät ole kovin tehokkaita estämään farnesyyliryhmän sitoutumista, hän lisäsi, että vaikka hiiretutkimuksissa havaittiin tilastollisesti merkitseviä vaikutuksia, eläimet elää vain pari kuukautta kauemmin ja kuolee yhä taudista.
"Se ei ole kovin rohkaiseva", Young sanoi. "Huumeet toimivat, mutta he eivät tehneet niin hyvin."
Hän ja kollegat totesivat paperissaan, että kaksoissokkoutetun suunnittelun tai valvontaryhmän puuttumisen vuoksi Gordonin ryhmän tekemä tutkimus ei voinut selvästi osoittavat, että lonafarnibilla oli merkittävä etu.
"On selvää, että on olemassa uusia lähestymistapoja", Young sanoi.
Muut hoitopaikat
PRF: n tukemana Gordon ja hänen kollegansa tekevät uutta tutkimusta - tämä 45 lapsella - joka testaa lonafarnibin, pravastatiinin ja zoledronihapon (Zometa, Reclast) yhdistelmän. Kaksi lisättyä lääkettä häiritsevät myös reittiä, joka johtaa progerin luomiseen.
Tällä hetkellä ei ole suunnitteilla muita PRF-rahoitusta, mutta ranskalainen tutkija arvioi pravastatiinin ja zoledronihapon yhdistelmää - mutta ei FTI - pieni oikeudenkäynti.
Tällä välin Laura Penny on odottanut mahdollisuutta saada Zoey kliiniseen tutkimukseen. Gordon sanoi, että PRF tutkii erilaisia mahdollisuuksia tuoda lisää lapsia kliiniseen tutkimusohjelmaan, mukaan lukien potentiaalisesti avaamalla useampia lähtö- ja saapumisaikoja käynnissä olevalle 45 potilaskokeilulle, joka on sulkenut ilmoittautumisen.
Myös muita prekliinisessä vaiheessa olevia hoitomahdollisuuksia on olemassa.
Kesäkuussa 2011 julkaistussa Science Translational Medicine julkaistussa in vitro -tutkimuksessa rapamysiini - jota kutsutaan myös sirolimuksi (Rapamune) - voi olla mahdollista vähentää progerin tasoja. Gordon totesi PRF: n harkitsevan, aikooko se lähteä eteenpäin kokeilemassa tätä mahdollisuutta.
Lisäksi Cell Metabolism julkaistussa hiiretutkimuksessa joulukuussa ilmeni, että resveratrol -
Geeniterapia on edelleen mahdollisuus, mutta luultavasti lähitulevaisuudessa, Gordon totesi.
"Kaikki nämä asiat on tutkittava esikliinisesti ja todellakin tuodut siihen pisteeseen, jossa voimme kysyvät voisivatko lapset hyötyä ", hän sanoi.
Nuorten osalta lupaavin lähestymistapa on siirtämällä prelamiinin A tuotantoa muulle proteiinille, joka on laminoitu A-geenillä - laminaatti C. Tämä
"Ajatuksena on kehittää strategioita, joilla rajoitetaan tämän myrkyllisen proteiinin tuotantoa sen sijaan, että strategioita muutettaisiin. proteiinin lipidimuutos, "Young sanoi .
"On geneettistä näyttöä siitä, että jos vain pienennät näiden proteiinien määrää niin vähän kuin 50%, pystyt lähes kokonaan poistamaan taudin hiirillä", hän sanoi. "Ja niin se on optimistinen huomata."
Cure-taito
Nuori sanoi myös, että hän uskoo, että progeriaa voidaan parantaa muiden lähestymistapojen kuin käyttämällä FTI: ää.
Hän ei spekuloinut sitä, kuinka lähellä hoitoa mutta totesi: "Voin kuvitella, että uusia lähestymistapoja voitaisiin kokeilla 2-3 vuoden kuluessa."
Gordon sanoi myös, että hän ajattelee, että on mahdollista parantaa progeria, mikä voidaan saavuttaa lopulta, on olemassa.
"Me tiedämme, mikä on tavoitteemme. Tiedämme, mitä meidän on päästämme nyt, emmekä koskaan tienneet, ennen kuin havaitsimme geenimutaatiota ja tiedämme, että osa vahinkoista on todella palautuva ja että sairaus voidaan työntää takaisin ", sanoo Gordon, jonka poika Sam on 16.
" Olen melko optimistinen, että jos jatkamme työtämme uskomattoman kovaa ja löydämme parhaat mielet maailmassa ajatella progeriaa ja saada apua lääkeyrityksiä ja kaikkia ihmisiä, jotka haluavat auttaa näitä lapsia, voisimme todella saada parannuskeinon ", hän sanoi.
Team Zoey, Laura Pennyin perheen varainhankintaorganisaatio, on vaikuttanut siihen viime vuosina, nostamalla yli miljoona dollaria PRF: lle golf-retkien, kävelee, spin-a-thonsin ja muiden tapahtumien kautta.
Ja kun Zoey odottaa pääsyä seuraavaan kliiniseen tutkimukseen ja mahdollisuuden parantumiseen, hän jatkaa elämää minkä tahansa muun esikoululaisen kanssa.
"Hän on hyvin älykäs ja onnellinen, leikkisä ja puhelias, ja hän taistelee minua ja kaikkea on normaalia, "Penny sanoi, haluavat olla varma, että ymmärrämme, että lapset, joilla on progeria, ovat" onnellisia ja normaaleja lapsia. "
Lähde: Progeria: Toivomus lapsille, joiden elimistä ikä on liian nopea?
